Sintomi

I disturbi (sintomi) della fenilchetonuria dipendono dalla tossicità della fenilalanina e dei suoi derivati nel sistema nervoso centrale, perché queste molecole passano la barriera ematoencefalica causando, nelle fasi dello sviluppo del cervello, un danno che porta al ritardo mentale. Inoltre la mancata produzione delle altre molecole derivate dalla fenilalanina causa altri segni neurologici e alterazioni della pelle.

Inizialmente, i neonati con la fenilchetonuria (PKU) non hanno alcun sintomo. Tuttavia, se non curati, essi sviluppano i segni della fenilchetonuria entro pochi mesi.

I segni e i sintomi della fenilchetonuria possono essere lievi o gravi e possono includere:

• odore di muffa nell'alito, nella pelle o nelle urine, causato dagli alti livelli di fenilalanina nel corpo
• problemi neurologici, che possono includere convulsioni ed epilessia
• eczema, ossia eruzioni sulla pelle
• pelle, capelli e occhi più chiari rispetto ai fratelli che non hanno la malattia, la fenilalanina è coinvolta nella produzione di melanina, il pigmento responsabile del colore della pelle e dei capelli
• microcefalia, vale a dire testa di dimensioni troppo piccole
• iperattività
• disabilità intellettuale
• sviluppo ritardato
• problemi del comportamento, emotivi e sociali
• disturbi psichiatrici

Gravità della malattia

La forma più grave della malattia è chiamata fenilchetonuria classica. In questa forma l'enzima fenilalanina idrossilasi (PAH), necessario per trasformare la fenilalanina, è assente o notevolmente ridotto. Ciò determina alti livelli di fenilalanina nel sangue e gravi danni cerebrali.

Nelle forme lievi o moderate, l'enzima mantiene alcune delle sue funzioni. I livelli di fenilalanina, quindi, non sono così alti e il rischio che si verifichino significativi danni celebrali è minore. Nonostante ciò, la maggior parte dei bambini con fenilchetonuria necessita, comunque, di una dieta controllata per prevenire la disabilità intellettiva e le altre complicazioni.

Gravidanza e fenilchetonuria

La gravidanza nelle donne con la fenilchetonuria deve essere attentamente programmata e monitorata per evitare la fenilchetonuria materna. Alti livelli di fenilalanina nel sangue della donna in gravidanza possono, infatti, determinare ritardo di crescita intrauterina e malformazioni fetali, o causare un aborto spontaneo. È fondamentale che la donna con la fenilchetonuria segua una dieta molto controllata e uno stretto controllo clinico e biochimico prima e durante tutta la gestazione. Anche le donne con forme meno gravi di fenilchetonuria, devono seguire la dieta durante la gravidanza per non rischiare danni al feto. I figli delle gestanti con livelli di fenilalanina alti possono presentare complicazioni già subito dopo la nascita, a prescindere dal fatto che venga ereditato o meno il gene difettoso.

Le complicazioni possono includere:

• basso peso alla nascita
• ritardo nello sviluppo
• anomalie facciali
• testa dalle dimensioni anormalmente ridotte
• problemi cardiaci
• disabilità intellettuale
• problemi comportamentali

Cause

La fenilalanina è un aminoacido essenziale, cioè non viene prodotto dalle cellule ma viene assimilato dagli alimenti proteici. Tra le principali fonti alimentari le uova, il fegato, le carni di pollo e manzo, il latte, la soia e il dolcificante aspartame. La fenilalanina viene utilizzata anche nella produzione di alimenti e bevande e venduta come integratore nutrizionale.

La fenilchetonuria è causata da un difetto genetico della produzione della fenilalanina idrossilasi (PAH), un enzima che si trova nel fegato e converte la fenilalanina in tirosina, che a sua volta, è il precursore di diverse molecole importanti per la funzione del sistema nervoso.

La fenilchetonuria è una malattia genetica autosomica recessiva. Autosomica significa che il gene mutato non si trova sui cromosomi sessuali X e Y; recessiva significa che per sviluppare la malattia il figlio deve ereditare il cromosoma difettoso sia dalla madre sia dal padre.

Affinché si manifesti la fenilchetonuria, dunque, una persona deve ereditare 2 copie mutate del gene PAH: una copia mutata da ognuno dei due genitori. Se una persona eredita una copia mutata e una normale non sviluppa la malattia ma è un portare sano. I genitori portatori di una copia mutata del gene e di una normale non sviluppano, quindi, la malattia; tuttavia, a ogni gravidanza hanno il 25% di probabilità di trasmettere la fenilchetonuria al nascituro.

La mutazione che causa la fenilchetonuria determina l'assenza o la riduzione dell'enzima fenilalanina idrossilasi, necessario per il metabolismo della fenilalanina.

Di conseguenza, una persona con PKU che assume cibi contenenti proteine, o il dolcificante artificiale aspartame, va incontro a un accumulo pericoloso di fenilalanina e, quindi, a seri problemi di salute.

Diagnosi

La fenilchetonuria può essere facilmente diagnosticata nei neonati mediante specifiche analisi del sangue (quali il test di Guthrie o un altro test analogo) che si effettuano con il prelievo di una goccia di sangue dal tallone del neonato. Il basso costo e la larga applicazione di questi esami alla nascita fa sì che l’analisi molecolare venga effettuata solo nelle famiglie a rischio, permettendo così di diagnosticare la fenilchetonuria prima che si manifesti attraverso sintomi o segni.

Se è confermata la presenza della fenilchetonuria è necessario iniziare immediatamente la terapia (dieta controllata ed esami regolari del sangue) per ridurre il rischio di gravi complicazioni. Con una diagnosi precoce, nei primi giorni di vita, e la cura adeguata, la maggior parte dei bambini con la fenilchetonuria è in grado di vivere una vita sana.

Terapia

La terapia della fenilchetonuria è rappresentata essenzialmente dalla dieta che va iniziata il più precocemente possibile e deve essere mantenuta per tutta la vita, specialmente nelle donne in età fertile.

La cura per la fenilchetonuria include:

• dieta con apporto molto limitato di proteine per tutta la vita
• utilizzo di uno speciale integratore alimentare (formula PKU), per tutta la vita per garantire l'apporto di una quantità sufficiente di proteine senza fenilalanina e di sostanze nutritive indispensabili per la crescita e la salute in generale
• consumo delle quantità necessarie di fenilalanina, la quantità di fenilalanina ritenuta sicura per l'organismo differisce per ogni persona con PKU e può variare nel tempo. Solo il medico può determinare la quantità corretta da assumere attraverso l'esame del diario alimentare, dei grafici di crescita e dei livelli di fenilalanina nel sangue
• controllo dei livelli di fenilalanina nel sangue, specialmente nelle fasi di crescita dell'infanzia e in gravidanza
• test che valutano la crescita, lo sviluppo e la salute

Quali cibi evitare

Poiché la quantità di fenilalanina che una persona con fenilchetonuria può consumare in sicurezza è molto bassa, è fondamentale evitare tutti i cibi ad alto contenuto proteico, come:

• latte
• uova
• formaggio
• noccioline
• semi di soia
• fagioli
• pollo
• manzo
• maiale
• pesce
• patate, cereali e altre verdure contenenti proteine

Inoltre, è fondamentale evitare molte bibite dietetiche e altre bevande contenenti aspartame. L'aspartame è un dolcificante artificiale a base di fenilalanina.

È anche importante fare attenzione ad alcuni farmaci, che possono contenere aspartame, e ad alcune vitamine o altri integratori che possono contenere aminoacidi: in questi casi è sempre opportuno verificare la composizione dei prodotti da banco e dei farmaci, chiedendo al medico curante o al proprio farmacista.  

Formula speciale per persone con fenilchetonuria (PKU)

A causa della dieta controllata, le persone con PKU hanno bisogno di assumere sostanze nutritive essenziali attraverso un integratore nutrizionale, privo di fenilalanina, che contenga proteine e altri nutrienti in una forma sicura. Poiché sia le normali formule di latte per lattanti, sia il latte materno contengono fenilalanina, i bambini con PKU devono assumere formule alimentari prive di fenilalanina. La formula può essere miscelata con una piccola quantità di latte materno o normali prodotti per neonati per assicurare che il bambino riceva abbastanza fenilalanina da garantire uno sviluppo normale ma in quantità tali da non causare danni. Il dietologo può calcolare con attenzione la quantità di latte materno o artificiale da aggiungere alla formula alimentare senza fenilalanina. I bambini più grandi e gli adulti devono consumare quotidianamente, e per tutta la vita, prodotti specifici per soddisfare le esigenze nutrizionali.

La dose giornaliera di formula specifica per persone con fenilchetonuria è divisa tra pasti e spuntini, perché non va consumata tutta in una volta. Oltre alla formula, gli operatori sanitari potrebbero raccomandare altri integratori. Ad esempio, gli acidi grassi omega 3 come supporto per la coordinazione motoria e altri aspetti dello sviluppo.

Terapia con aminoacidi neutri

Un'altra possibile aggiunta alla dieta delle persone con fenilchetonuria (PKU) è un integratore chiamato terapia con aminoacidi neutri, in polvere o compresse. Questo integratore può bloccare l'assorbimento della fenilalanina e costituisce un'opzione di cura per gli adulti con PKU.

Farmaco per la fenilchetonuria (PKU)

L'autorità americana per il cibo e i farmaci (FDA, dall'inglese Food and Drug Administration) e il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) hanno approvato il farmaco a base del principio attivo sapropterina dicloridrato per la cura della PKU. Il farmaco agisce aumentando la tolleranza alla fenilalanina ed è usato in combinazione con la dieta speciale ma non funziona per tutti.

Nell'approvare la sapropterina, a causa della mancanza di sperimentazioni a lungo termine sull'efficacia del farmaco e sulla sua sicurezza, la FDA ha disposto la continuazione degli studi.

Sono in fase di sviluppo altri trattamenti, come l'mRNA e la terapia genica

Prevenzione

Le donne con fenilchetonuria (PKU) che desiderino una gravidanza possono prevenire i difetti alla nascita seguendo, o tornando a seguire, una dieta a basso contenuto di fenilalanina prima di avere una gravidanza. È importante che consultino il proprio specialista prima del concepimento.

Inoltre, le donne con la PKU, con un parente stretto o con un bambino con PKU possono beneficiare di una consulenza genetica prima di programmare una gravidanza. Un medico specializzato in genetica medica (genetista medico) aiuterà i genitori a capire meglio come la fenilchetonuria si trasmette attraverso l'albero genealogico e a determinare il rischio di avere un figlio con PKU.

Vivere con

Le persone con fenilchetonuria sanno che devono rispettare una dieta rigida e assumere la corretta dose di aminoacidi essenziali tre volte al giorno.

Il medico o il dietologo specializzato possono prescrivere la dieta speciale, apportare modifiche quando necessario, e offrire suggerimenti sulla gestione del regime alimentare.

Esistono in commercio versioni di alimenti comuni a basso contenuto proteico (come farina, riso e pasta) specificamente progettati per le persone con PKU; molti di essi sono disponibili con la prescrizione medica.

Le persone che seguono la dieta per la PKU non ricevono abbastanza nutrienti essenziali con gli alimenti; pertanto, devono aggiungere degli integratori specifici.

La necessità di un integratore alimentare e le scelte alimentari limitate possono rendere difficile la dieta per la fenilchetonuria, anche dal punto di vista psicologico, soprattutto per i giovani. Le famiglie devono impegnarsi nel cambiamento dello stile di vita dei figli con PKU perché è l'unico modo per prevenire la comparsa di gravi problemi di salute.

Bibliografia

van Spronsen FJ, Blau N, Harding C, Burlina A, Longo N, Bosch AM. Phenylketonuria. Nature Reviews. Disease Primers. 2021; 7(1):36

MacDonald A, van Wegberg AMJ, Ahring K, Beblo S et al. PKU dietary handbook to accompany PKU guidelines. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2020; 15(1):171

Grisch-Chan HM, Schwank G, Harding CO, Thöny B. State-of-the-Art 2019 on Gene Therapy for Phenylketonuria. Human Gene Therapy. 2019; 30(10):1274-1283

van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K et al. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2017; 12(1):162

Link approfondimento

Mayo Clinic. Phenylketonuria (PKU) (Inglese)

NHS. Phenylketonuria (Inglese) 

AISMME – Associazione Italiana Sostegno Malattie Metaboliche

AMMeC - Associazione Malattie Metaboliche Congenite Onlus

Cometa ASMME - Associazione Studio Malattie Metaboliche Ereditarie

APMMC - Associazione Prevenzione Malattie Metaboliche Congenite