Sintomi

Nonostante le malattie mitocondriali con coinvolgimento del sistema nervoso si presentino in modo molto vario, alcuni disturbi (sintomi) sono considerati segnali importanti per mettere in allerta il medico e fargli sospettare la presenza di una malattia mitocondriale.

Tali disturbi sentinella includono:

• disturbi simili a quelli dell’ischemia cerebrale (ictus), come la debolezza di un lato del corpo (emiparesi), l’intorpidimento, l’incapacità di comunicare (afasia), o problemi della vista. Tali disturbi non sono causati da ostruzione dei vasi sanguigni ma da problemi nell’utilizzazione dell’ossigeno da parte dei mitocondri
• epilessia, con attacchi che coinvolgono un braccio, una mano o la faccia (epilessia parziale continua) o spasmi muscolari violenti (epilessia mioclonica)
• disturbi muscolari, possono variare dalla perdita del tono muscolare alla intolleranza all’esercizio fisico o allo sforzo che si manifesta con affaticamento, dolore e crampi muscolari
• disturbi del movimento, come perdita della capacità di coordinare i movimenti (atassia), presenza di movimenti involontari e incontrollabili
• perdita dell’udito
• problemi agli occhi, che possono variare dalla cecità all’alterata visione dei colori, alle alterazioni del movimento degli occhi e all’abbassamento delle palpebre (ptosi)
• manifestazioni non-neurologiche, come disturbi gastrointestinali, ormonali (ipotiroidismo, diabete), cardiomiopatia

Altri disturbi neurologici che possono comparire in maniera variabile nelle diverse forme delle malattie mitocondriali comprendono:

• incapacità di esprimersi o di comprendere il significato delle parole (afasia)
• declino mentale
• demenza
• retinopatia
• neuropatia periferica

Cause

Una delle funzioni vitali dei mitocondri, strutture presenti all’interno delle cellule deputate alla produzione di energia, è la produzione di una molecola, l’adenosina trifosfato (ATP), che fornisce alla cellula l'energia necessaria per svolgere qualsiasi tipo di lavoro biologico. L’ATP è prodotta attraverso un processo biochimico, denominato fosforilazione ossidativa, che utilizza l’ossigeno.

Le malattie mitocondriali sono causate da alterazioni (mutazioni) di quei geni, ovvero porzioni di DNA, che contengono le informazioni per la produzione di molecole (proteine) coinvolte nei processi di produzione dell’energia, in particolare nella fosforilazione ossidativa e, quindi, nella produzione di ATP.

Il DNA è contenuto nel nucleo della cellula ma anche i mitocondri hanno un proprio DNA, denominato DNA mitocondriale. La maggior parte delle proteine coinvolte nella fosforilazione ossidativa nel mitocondrio sono prodotte sulla base delle indicazioni contenute nel DNA nucleare, mentre un numero minore è prodotto a partire dal DNA mitocondriale. Pertanto, solo nel 10-15% dei casi le malattie mitocondriali sono causate da mutazioni del DNA mitocondriale e nella maggioranza dei casi dipendono da mutazioni del DNA nucleare che hanno effetti anche sulla struttura del DNA mitocondriale.

I mitocondri sono ereditati esclusivamente dalla madre; ogni individuo, infatti, riceve tutti i suoi mitocondri dalla cellula uovo materna. Pertanto, le malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale sono trasmesse solo dalla madre.

I mitocondri degli spermatozoi, infatti, non entrano nella cellula fecondata (zigote) e, quindi, non vengono ereditati. I padri, quindi, non possono trasmettere ai figli le malattie causate da mutazioni del DNA mitocondriale.

Le malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA contenuto all’interno del nucleo, invece, seguono le normali regole di trasmissione del patrimonio genetico e, quindi, possono essere trasmesse sia dalla madre sia dal padre.

Non sempre esiste una corrispondenza esatta tra il tipo di mutazione e il tipo di disturbo che si manifesta. Alcune mutazioni sono associate a specifiche malattie mitocondriali, ma una singola mutazione può anche causare disturbi diversi. In molte malattie mitocondriali il difetto genetico è ancora sconosciuto.

Diagnosi

La complessità e varietà delle malattie mitocondriali deriva dal fatto che i disturbi si possono manifestare a qualsiasi età e possono coinvolgere più organi e funzioni, spesso senza alcuna relazione con il tipo di mutazione genica. Accertare (diagnosticare) una malattia mitocondriale è difficile e può richiedere anche tempi molto lunghi.

Se il medico sospetta una malattia mitocondriale potrebbe prescrivere una serie di indagini biochimiche, radiologiche e genetiche.

Le indagini biochimiche includono:

• analisi del sangue, per valutare il funzionamento di diversi organi e tessuti. Comprendono emocromo completo, dosaggio degli elettroliti presenti nel sangue, azotemia, creatinina, creatina fosfochinasi, acido urico e albumina, esami di funzionalità del fegato.
• analisi dei metaboliti nel sangue, quali lattato, piruvato, amminoacidi plasmatici, acilcarnitina, e degli acidi organici nelle urine. Un deficit di energia dovuto alla ridotta produzione di ATP provoca, come effetto compensatorio, un aumento della glicolisi e una produzione eccessiva di una molecola, il piruvato, che può essere trasformato in lattato. Una quantità elevata di lattato nel sangue può essere presente in diverse condizioni come, ad esempio, malattie metaboliche, ischemie, traumi ma può anche far sospettare la presenza di una malattia mitocondriale, anche se tale evenienza si verifica solo nel 30-50% dei casi. Le persone con malattie mitocondriali possono avere livelli normali di lattato e piruvato nel sangue. Tali valori, però, possono aumentare quando la richiesta energetica del corpo cresce come avviene, ad esempio, in corso di infezioni, dopo esercizio fisico o digiuno. Nei casi in cui il difetto mitocondriale è localizzato esclusivamente nel sistema nervoso, un aumento di lattato può essere rilevato solo nel fluido cerebrospinale, il liquido che circonda il cervello e il midollo spinale
• analisi elettrofisiologiche, come l’elettromiografia, esame strumentale che valuta la funzionalità del sistema nervoso periferico e dei muscoli. È utile per verificare la presenza di alterazioni muscolari (miopatia) e di neuropatie periferiche presenti in alcune forme di malattie mitocondriali
• elettroencefalogramma, indicato in caso di sospette crisi di natura epilettica
• indagini per immagini, come la risonanza magnetica nucleare (RM), utile per evidenziare eventuali alterazioni nella struttura del sistema nervoso. Pur non essendo una tecnica sensibile e specifica per accertare le malattie mitocondriali, può fornire degli indizi utili al medico per orientarsi verso analisi più mirate. La risonanza magnetica nucleare con spettroscopia permette di valutare il livello di lattato nel cervello, anche se l’aumento di lattato non è specifico delle malattie mitocondriali ma può essere presente anche in corso di infezioni intracerebrali e di ischemia cerebrale (ictus)
• biopsia muscolare, esame che prevede il prelievo di un piccolo frammento di tessuto muscolare (generalmente da un muscolo della coscia). È utile per evidenziare alterazioni della forma dei mitocondri e dell’attività delle molecole coinvolte nei processi di produzione di energia nei muscoli scheletrici in alcune malattie mitocondriali
• analisi genetica, per rilevare le alterazioni del DNA, presente sia nel nucleo delle cellule, sia nei mitocondri, responsabili del malfunzionamento dei mitocondri. L'analisi genetica si basa oggi sulle tecniche più avanzate di sequenziamento del genoma ed è indispensabile per la conferma della diagnosi e per la consulenza genetica

Terapia

Anche se non esiste una cura risolutiva per la maggior parte delle malattie mitocondriali, sono disponibili terapie di supporto che consentono di ridurre i disturbi e rallentare la progressione di alcune malattie mitocondriali.

I progressi fatti nell’accertamento di queste malattie, attraverso le indagini genetiche e biochimiche, aiutano a definire il piano di cura, il programma di sostegno e monitoraggio preventivo del malato e la consulenza genetica e familiare. La gestione delle persone con malattie mitocondriali richiede l'intervento di più specialisti, quali il neurologo, il genetista, l’ottico, il cardiologo, il gastroenterologo.

Per alcuni tipi di malattie mitocondriali vengono utilizzati farmaci in grado di migliorare la produzione di energia nei mitocondri, come il coenzima Q10 o l’idebenone, con possibili effetti sulla riduzione della fatica e dell’intolleranza all’esercizio fisico.

Alcune persone con malattie mitocondriali possono trarre giovamento da terapie di supporto come fisioterapia respiratoria, logopedia, esercizio fisico.

Difficoltà motorie, movimenti involontari e spasticità possono essere trattati con farmaci specifici (tetrabenazina, baclofen, diazepam) e con la fisioterapia.

Dopo l’accertamento di una specifica forma di malattia mitocondriale è importante che la persona sia seguita per prevenire o curare le complicazioni che possono insorgere durante l’evoluzione della malattia. Per esempio, in alcune forme di malattie mitocondriali che aumentano il rischio di alterazioni del tessuto muscolare del cuore (cardiomiopatie) sono raccomandati controlli cardiologici periodici.

La consulenza genetica è importante per valutare la storia familiare, la presenza della malattia in altri membri della famiglia, le modalità di trasmissione della malattia, il rischio di trasmetterla ai figli in successive gravidanze e per capire se è necessario effettuare altri test genetici. È inoltre preziosa per aiutare genitori e altri familiari a capire le implicazioni future della malattia.

Alcune terapie sperimentali sono attualmente oggetto di studio. Tra queste, la terapia genica o il trapianto di cellule staminali ematopoietiche per ripristinare la funzione del gene difettoso, e nuovi farmaci antiossidanti con possibile azione protettiva per le cellule nervose.

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