Fattori di rischio e frequenza (incidenza)

I tumori neuroendocrini, rappresentando meno dello 0.5% di tutte le malattie tumorali, sono considerati abbastanza rari. In Italia i dati epidemiologici parlano di 4-5 nuovi casi ogni 100.000 abitanti, in altre parole circa 2.700 nuovi malati ogni anno.

I tumori neuroendocrini sono definiti a bassa incidenza e alta prevalenza. Bassa incidenza perché, essendo rari, il numero di nuovi casi è basso. Alta prevalenza perché, prendendo in esame un periodo determinato (ad esempio cinque anni), il numero totale di malati resta alto e tende ad aumentare. Ciò dipende dal fatto che le persone colpite convivono per molti anni con il tumore. La prevalenza, infatti, misura il numero totale di malati presenti in un determinato momento in una popolazione.

Le forme più comuni di tumori neuroendocrini colpiscono l'apparato gastro-intestinale (60-70% dei casi), quello respiratorio (20-30%) e, più raramente, pelle, tiroide, paratiroide e ghiandola surrenale.

Tra i fattori di rischio un ruolo importante è svolto da:

• età, l'insorgenza della malattia è più alta nella popolazione adulta/anziana, sebbene non manchino casi di tumori neuroendocrini anche tra i bambini e i giovani adulti
• sesso, per alcuni tipi di tumori neuroendocrini come il feocromocitoma e il tumore a cellule di Merkel il sesso sembra essere un fattore di rischio. Gli uomini sembrano essere più predisposti all'insorgenza di queste forme tumorali rispetto alle donne
• sistema immunitario particolarmente debole, contribuisce in larga misura allo sviluppo della malattia (ad esempio, in persone trapiantate o colpite da AIDS) 
• alcune malattie ereditarie, come la neoplasia endocrina multipla di tipo 1 o 2 (dall’inglese multiple endocrine neoplasia type 1 or 2, MEN1 o MEN2), la neurofibromatosi di tipo 1 o la sindrome di Von Hippel-Lindau
• condizioni ambientali o stili di vita sbagliati, come la eccessiva esposizione all'arsenico oppure la eccessiva esposizione al sole, possono favorire l'insorgenza del tumore a cellule di Merkel

Sintomi

I tumori neuroendocrini possono non dare alcun segnale della loro presenza per lungo tempo. In alcuni casi si manifestano causando disturbi (sintomi) totalmente generici, associabili a malattie non tumorali. In ambedue queste situazioni la scoperta del tumore avviene in ritardo.

I diversi disturbi dipendono dalla natura delle cellule tumorali e dal tipo di sostanze (ad esempio, ormoni) che sono in grado di produrre e liberare nel sangue.

I disturbi (sintomi) più comuni sono:

• febbre
• nausea
• mal di testa
• eccessiva sudorazione
• noduli sotto la pelle (sottocutanei)
• aumento o diminuzione di peso
• cambiamento delle abitudini intestinali e/o urinarie
• tosse persistente
• sbalzi della glicemia verso l’alto o il basso (iper- ipo glicemia)

Classificazione dei tumori neuroendocrini

Dal punto di vista microscopico e cellulare i tumori neuroendocrini vengono divisi in due grandi tipologie:

• differenziati, tumori poco aggressivi che crescono lentamente, sebbene possano dare origine a metastasi anche molti anni dopo la comparsa del tumore primitivo
• non differenziati, tumori molto aggressivi che causano metastasi (Video) molto velocemente

In relazione alla capacità delle loro cellule di produrre e liberare ormoni, sono distinti in:

• tumori attivi (funzionanti), producono grandi quantità di ormoni e di sostanze attive. Ne è un esempio l’insulinoma che provoca un aumento dei livelli di produzione dell'insulina
• tumori inattivi (non funzionanti), caratterizzati da una mancata produzione di ormoni o sostanze attive. Rappresentano circa il 70% di tutti i tumori neuroendocrini

Infine, i tumori neuroendocrini in base alla zona del corpo coinvolta possono essere classificati in:

• tumori neuroendocrini del tratto gastro-entero-pancreatico, costituiscono circa il 2% di tutti i tumori del tratto gastro-intestinale e circa il 60-70% di tutti i tumori neuroendocrini
• tumori neuroendocrini polmonari, ulteriormente classificati in sotto gruppi, quali:
  • iperplasie delle cellule neuroendocrine e tumourlets, tumori a morfologia neuroendocrina
  • carcinomi non-microcitomi con differenziazione neuroendocrina (NSCLC-ND)
  • altri tumori polmonari con caratteristiche neuroendocrine
• tumori neuroendocrini del timo, molto rari sono classificati in:
  • carcinomi neuroendocrini ben differenziati
  • microcitoma
  • carcinoma neuroendocrino a grandi cellule
  Il timo è una ghiandola posta davanti alla trachea che ha il compito di garantire la maturazione dei linfociti T, un tipo di globuli bianchi che svolge un ruolo importante all'interno del sistema immunitario.
• feocromocitoma, deriva dalle cellule della ghiandola surrenalica predisposte alla produzione di adrenalina. Le stesse cellule, se localizzate in un altro distretto, originano nei cosiddetti paragangliomi
• tumore a cellule di Merkel, localizzato a livello cutaneo e/o sottocutaneo, interessa le cellule ormonali presenti al di sotto della pelle e dei follicoli piliferi

Diagnosi

Accertare (diagnosticare) la presenza di un tumore neuroendocrino non è semplice a causa della grande variabilità che caratterizza la malattia stessa.

Il primo passo da compiere nel caso in cui si soffra per molto tempo di disturbi che tendono a non guarire è una visita medica.

Se il medico ritiene fondato il dubbio di una possibile malattia neuroendocrina prescriverà una serie di analisi del sangue per cercare uno o più marcatori indicativi di scompenso e squilibrio ormonale. Le sostanze che possono essere considerate marcatori di queste malattie sono:

• cromogranina A
• polipeptide pancreatico
• enolasi neurone specifica
• insulina
• glucagone
• serotonina (5-HT), neurotrasmettitore prodotto a partire da un aminoacido, il triptofano
• 5 idrossitriptofano (5-htp), aminoacido precursore della serotonina
• acido 5 idrossiindolacetico (5-HIAA), prodotto di trasformazione (metabolita) della serotonina, viene misurato con una semplice raccolta delle urine

I risultati delle analisi del sangue e/o delle urine possono essere di difficile interpretazione perché eventuali variazioni rispetto ai valori normali possono dipendere da molti fattori. La cromogranina A, ad esempio, può aumentare in presenza di un tumore neuroendocrino ma anche in seguito alla assunzione di farmaci contro l'acidità di stomaco (gastroprotettori), in caso di malattie infiammatorie croniche (come la cirrosi o la colite ulcerosa) o dopo aver mangiato alcuni cibi specifici, come banane, cioccolato o frutta secca.

Tutti i risultati delle analisi biochimiche, in caso si sospetti un tumore neuroendocrino, devono essere accompagnati da esami cosiddetti di diagnostica per immagini (TAC, PET, RMN) e dall'eventuale analisi istologica (biopsia) di uno o più campioni di tessuto sospetto.

Poiché parliamo di malattie molto varie e con un quadro clinico molto ampio è importante rivolgersi a centri altamente specializzati che si occupino di seguire la persona dall'accertamento alla cura ai successivi controlli (follow-up). In Italia sono presenti Centri di eccellenza accreditati dalla Società europea dei tumori neuroendocrini (ENETS).

Terapia

La terapia prevede, quando possibile, l'intervento chirurgico che può essere considerato un intervento curativo. Infatti, quando si riesce a rimuovere tutta la massa tumorale in uno stadio ancora molto iniziale, l'intervento chirurgico risulta in molti casi definitivo. La chirurgia può essere utilizzata anche nelle fasi più avanzate della malattia e in quelle terminali. Se possibile, le metastasi più facilmente raggiungibili sono rimosse chirurgicamente per alleviare il dolore.

Le altre linee di trattamento sono:

• radioterapia tradizionale, prevalentemente usata nelle fasi più avanzate per alleviare i dolori
• radioterapia mirata, sempre più impiegata, si basa sulla capacità delle cellule tumorali di attrarre e incapsulare al loro interno sostanze radioattive. Ciò consente di preservare le cellule sane intorno al tumore. Le molecole radioattive che vengono maggiormente utilizzate sono lo Iodio131-MIBG, l'octreotide (analogo della somatostatina) legato all'Ittrio90
• chemioterapia sistemica, costituita di solito da un cocktail di chemioterapici e non da un singolo farmaco
• terapia target, in Italia sono state approvate recentemente delle molecole, come everolimus e sunitinib, per i tumori neurioendocrini di origine pancreatica
• immunoterapia, dati recenti ne mostrano l'efficacia, in particolare degli inibitori dei checkpoint immunitari nel trattamento del carcinoma a cellule di Merkel

Essendo tumori rari è consigliabile rivolgersi a centri specializzati che, attraverso un approccio multidisciplinare e un’esperienza specifica, possano individuare la terapia più appropriata. In Italia la Società europea per i tumori neuroendocrini ha accreditato 8 centri di eccellenza per questo gruppo di malattie: quattro a Milano (Istituto nazionale tumori, Istituto europeo di oncologia, Istituto clinico Humanitas, Ospedale San Raffaele), uno a Bologna (Policlinico Sant'Orsola-Malpighi), uno a Verona (Azienda ospedaliera universitaria integrata Verona), uno a Roma (Policlinico Gemelli-Ospedale Sant'Andrea) e uno a Napoli (Azienda ospedaliera universitaria Federico II). L’elenco aggiornato e i contatti dei centri di riferimento sono riportati sul sito della società

Aspetti di genere

I tumori neuroendocrini sono un gruppo eterogeneo di tumori molto rari, con incidenza annuale di 4-5 nuovi casi ogni 100.000 abitanti. In una bassa ma significativa percentuale di casi, può esistere una predisposizione genetica familiare all’insorgenza di tumori neuroendocrini. L’incidenza di alcune forme di tumori endocrini presenta differenze tra uomini e donne. Insulinomi e glucagonomi, tumori neuroendocrini a sede pancreatica, prevalgono nel sesso femminile ed hanno incidenza annuale di circa 1-4 casi ogni 100 000 abitanti. Gli insulinomi sono generalmente benigni, mentre i glucagonomi causano una sindrome caratterizzata da intolleranza al glucosio o diabete di varia gravità, ed hanno generalmente un comportamento maligno. Al contrario, gli uomini sono maggiormente a rischio di sviluppare tumori neuroendocrini, quali il feocromocitoma e il tumore a cellule di Merkel.

Bibliografia

NHS. Neuroendocrine tumors (Inglese) 

Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC). Tumori neuroendocrini

Humanitas Research Hospital. Tumori neuroendocrini 

Ospedale San Raffaele. I tumori neuroendocrini e il gruppo NET di Ospedale San Raffaele

Istituto Europeo di Oncologia (IEO). Tumori neuroendocrini