Sintomi

Nella fase iniziale la leucemia mieloide cronica (LMC), in genere, non provoca disturbi (sintomi) evidenti e spesso è diagnosticata casualmente nel corso di accertamenti eseguiti per indagare altri problemi di salute.

In seguito, si sviluppano sintomi simili a quelli di molte altre malattie: stanchezza persistente, astenia, sudorazione notturna, infezioni frequenti, inspiegabile perdita di peso, senso di sazietà precoce mentre si mangia e, meno comunemente, gonfiore non doloroso dei linfonodi del collo e delle ascelle. A volte la leucemia mieloide cronica può anche generare un ingrossamento della milza, con rigonfiamento evidente sul lato sinistro dell'addome, a volte doloroso alla palpazione. La milza ingrossata può esercitare pressione sullo stomaco e provocare così mancanza di appetito o i segni di un'indigestione.

In fase avanzata, invece, i disturbi appaiono più evidenti e possono includere grave affaticamento, dolori ossei, febbre e facilità alla formazione di lividi, linfoadenite diffusa.

Cause

La leucemia mieloide cronica è causata da una mutazione del DNA nelle cellule staminali del midollo osseo che producono globuli rossi, piastrine e globuli bianchi.

La mutazione fa sì che le cellule staminali producano un numero eccessivo di globuli bianchi immaturi, parzialmente differenziati. Essi, però, non essendo completamente differenziati, non sono in grado di svolgere la loro funzione immunologica, che è quella di combattere le infezioni.

Cromosoma Philadelphia

Pur non essendo un'anomalia ereditaria, la leucemia mieloide cronica ha una causa genetica. Infatti, il 90-95% dei malati ha un cromosoma anomalo chiamato “Philadelphia” risultante dall'unione di due porzioni di DNA che, in condizioni normali, si trovano su due cromosomi diversi: il cromosoma 9 e il cromosoma 22, il risultato di questa fusione è un gene responsabile della produzione di una proteina che rende le cellule leucemiche capaci di moltiplicarsi in maniera non più controllata e, inoltre, le protegge dalla morte programmata, determinandone il progressivo accumulo e dando un carattere di cronicità alla malattia.

Possibili fattori scatenanti per la leucemia mieloide cronica

Non è ancora possibile stabilire cosa esattamente provochi la mutazione iniziale. Un fattore di rischio accertato per la leucemia mieloide cronica è l'esposizione alle radiazioni, sebbene il rischio sia significativo solo se i livelli di radiazione sono estremamente alti, ad esempio come quelli registrati dopo l'esplosione di una bomba atomica o rilevati in prossimità del reattore nucleare di Chernobyl dopo l'incidente avvenuto nel 1986.

Benzene

Esistono alcune prove che l'esposizione prolungata al benzene comporti un aumento del rischio di leucemia mieloide cronica. Questa sostanza è contenuta nella benzina, in alcuni pesticidi e utilizzata nelle raffinerie e nell'industria della gomma. Il benzene si trova anche nelle sigarette ma si ritiene che il fumo sia un fattore di rischio maggiore per la leucemia acuta che per quella cronica.

Rischi professionali

Un certo numero di attività e ambienti lavorativi sono stati collegati a un incremento del rischio di leucemia mieloide cronica, probabilmente a causa dell'esposizione a determinate sostanze come pesticidi o prodotti chimici. Tra questi rientrano tutti i tipi di lavoro agricolo, l'industria della gomma e della plastica, l'edilizia, le sartorie e le attività di igienizzazione e pulizia.

Altri fattori di rischio

Esistono alcune prove a conferma del possibile incremento di rischio di leucemia mieloide cronica in persone obese, o con un sistema immunitario indebolito a causa di HIV o AIDS o dell'assunzione di farmaci immunosoppressori dopo un trapianto d'organo o, ancora, a causa di una malattia infiammatoria intestinale, come la colite ulcerosa o il morbo di Crohn.

Non sono stati dimostrati, invece, legami tra malattia e comportamenti legati allo stile di vita. Inoltre, altri fattori di rischio non modificabili, vale a dire su cui non è possibile intervenire, sono l'età avanzata e l'essere di sesso maschile.

Diagnosi

Sebbene la leucemia mieloide cronica sia spesso riscontrata durante esami periodici di controllo (esami di routine) effettuati per verificare la presenza, o meno, di altre malattie o anomalie, per una corretta diagnosi è importante rivolgersi al medico di base o allo specialista che, dopo una attenta valutazione dei segni e dei sintomi della malattia, prescriverà gli esami più adatti. In genere, in caso di sospetto, si inizia con un'analisi del sangue, l'emocromo completo, che con un semplice prelievo consente di osservare il numero e la forma di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine. Se i risultati evidenziano delle anomalie, si esegue un secondo esame del sangue di conferma o un prelievo di midollo.

Biopsia del midollo osseo

Per confermare la presenza di leucemia mieloide cronica e, eventualmente, determinarne il tipo, il medico specialista nelle malattie del sangue, l'ematologo, richiede il prelievo di una piccola quantità (campione) di midollo osseo. Sulle cellule midollari si può analizzare il cariotipo, cioè un esame dei cromosomi, per confermare la presenza del cromosoma chiamato Philadelphia (Ph), che caratterizza la malattia. La procedura, generalmente effettuata in anestesia locale, non richiede il ricovero e consiste nell'inserimento di un ago in un osso (di norma del bacino) per prelevare un frammento di midollo osseo da analizzare al microscopio.

Ulteriori accertamenti

Esistono altri esami in grado di fornire ulteriori informazioni sullo stato di avanzamento e sull'estensione della malattia che possono favorire l'orientamento verso la scelta terapeutica più appropriata.

• test citogenetici, comportano l'identificazione del patrimonio genetico delle cellule cancerose. Ci sono specifiche variazioni genetiche che possono verificarsi in fase di malattia e la possibilità di individuarle può avere un impatto importante sulla scelta delle cure (terapia)
• reazione a catena della polimerasi (PCR), il test di PCR si esegue su una piccola quantità (campione) di sangue ed è importante sia per la diagnosi, sia per monitorare la risposta alle cure (terapie). L'esame del sangue è ripetuto ogni tre mesi per almeno due anni dopo l'inizio della terapia e, una volta raggiunta la scomparsa (remissione) della malattia, con meno frequenza
• raggi X ed ecografia, in alcuni casi, a conferma della diagnosi o per escludere eventuali complicazioni, il medico può decidere di eseguire una radiografia al torace e/o un'ecografia per valutare lo stato di milza e fegato

Terapia

Appena l'accertamento (diagnosi) di leucemia mieloide cronica è confermato, per rallentare la progressione della malattia è prescritto un farmaco chiamato imatinib, che agisce inibendo l'attività della proteina di fusione anomala. Il trattamento con gli inibitori della tirosin chinasi non sono curativi, ma hanno effetto nella fase cronica asintomatica della malattia. Per questo motivo sono la prima terapia che si somministra a questi pazienti. Se tale cura, efficace nel 90% dei malati con il cromosoma Philadelphia, risulta adeguata sarà proseguita per tutta la vita.

Lo scopo della cura è tentare di riportare l'emocromo nei valori normali entro tre mesi, eliminare le cellule leucemiche contenenti il cromosoma Philadelphia dal midollo osseo entro un anno e ottenere la remissione della malattia, ovvero renderla rilevabile solo tramite un test molecolare molto sensibile, entro 18 mesi.

In ogni caso, la scelta della cura dipende dalla fase della malattia, dall'età e dalle condizioni generali del malato. La terapia standard non funziona necessariamente in tutte le persone e a volte comporta più effetti indesiderati (effetti collaterali) di quanto si pensi. Per tale motivo si conducono studi clinici allo scopo di individuare modi più efficaci di cura, basandosi sulle informazioni più aggiornate al momento disponibili. 

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche è riservato ai pazienti con la malattia in fase accelerata o blastica e a quelli resistenti agli inibitori della tirosin chinasi. Per l'attivazione della terapia è fondamentale che il paziente si rivolga ad un centro ematologico specializzato. La presa in carico del paziente in un centro specializzato è importante anche per consentire l'erogazione dei farmaci utilizzati nella terapia della leucemia mieloide, che hanno un costo elevato.

Cura della leucemia mieloide cronica - Stadio iniziale

Da circa dieci anni la cura standard per la leucemia mieloide cronica è rappresentata dalla somministrazione dei cosiddetti “farmaci intelligenti”, ovvero farmaci in grado di agire in modo molto selettivo. Queste molecole sono in grado di riconoscere alcune proteine che si trovano sulla parete delle cellule tumorali, o al loro interno, ovvero di bloccare i meccanismi con i quali la cellula tumorale si riproduce. Poiché queste proteine sono presenti solo in piccola parte anche sulle cellule sane, ne risulta che l'azione dei farmaci è mirata verso le cellule tumorali. Sono stati approvati 4 farmaci da usare in prima battuta:

• imatinib, capostipite di questi farmaci, è un inibitore della tirosina chinasi, proteina che favorisce la crescita delle cellule tumorali, e inibisce l'oncogene BCR-ABL responsabile dell'inizio della malattia. L'imatinib ha letteralmente rivoluzionato la cura della malattia e la sopravvivenza dei malati: si prende per bocca (via orale) una volta al giorno e, in genere, riesce a tenere sotto controllo la malattia evitando la progressione verso la fase blastica. La cura con imatinib deve essere seguita per tutta la vita ma, di solito, è ben tollerata perché gli effetti indesiderati sono molto lievi rispetto a quelli dei farmaci tradizionali. Tali effetti possono includere nausea, vomito, ritenzione idrica, quindi gonfiore a viso e gambe, crampi muscolari, dolori articolari, diarrea, irritazione della pelle con comparsa di bollicine o rigonfiamenti che provocano prurito o dolore (rash cutaneo). In alcuni casi (dal 10% al 40% delle persone) l'efficacia di imatinib diminuisce con il tempo e diventa necessario passare ad una terapia alternativa con farmaci di seconda generazione che agiscano contro lo stesso bersaglio
• dasatinib, nilotinib, bosutinib, sebbene inizialmente fosse possibile prescrivere questi farmaci solo come seconda scelta nelle persone che non rispondevano all'imatinib, dal 2011 nilotinib e dasatinib si possono usare anche come trattamento di prima linea, in altre parole possono essere impiegati come prima scelta terapeutica dopo l'accertamento (diagnosi) della leucemia mieloide cronica poiché è stato dimostrato che agiscono più rapidamente rispetto all'imatinib nel ridurre il livello della malattia: 
  • il dasatinib è un inibitore tirosin-chinasico più potente dell'imatinib ed è attivo contro la malattia resistente a quest'ultimo, ha una tossicità pleuro-polmonare, perciò può essere controindicato per i pazienti che hanno patologie respiratorie o cardiache
  • il nilotinib è anch'esso un inibitore più potente dell'imatinib, ma può avere degli effetti indesiderati in pazienti con ipertensione o ipercolesterolemia
  • il bosutinib, anch'esso più potente dell'imatinib, non ha grossi effetti collaterali, se non provocare episodi di diarrea e incremento delle transaminasi
  A questi farmaci si può associare l'interferone alfa che ne potenzia l'effetto, accelerando la risposta

Recentemente è stato approvato il ponatinib da usare prima di passare al trapianto di midollo, in pazienti resistenti agli altri inibitori, perché agisce su un altro tipo di mutazione, anche questa molecola può dare effetti collaterali soprattutto sul sistema circolatorio. È necessario interrompere temporaneamente la cura se gli effetti indesiderati diventano particolarmente fastidiosi, per riprenderla dopo una pausa, eventualmente riducendo la dose somministrata. Tutti questi inibitori sono teratogeni e, quindi, sono sconsigliati per le donne in stato di gravidanza.

La risposta a questi farmaci viene misurata a 3 mesi, 6 mesi, 1 anno, con un test molecolare che identifica la proteina di BCR-ABL o con un test citogenetico che misura le cellule positive per il cromosoma Ph. Altre molecole capaci di bloccare il gene BCR-ABL sono già disponibili in altri Paesi e sono in fase di studio e approvazione anche in Italia.

Cura della leucemia mieloide cronica - Stadio avanzato

• chemioterapia, prima dell'avvento dei farmaci mirati, le prospettive di cura o di controllo della malattia per una persona colpita da leucemia mieloide cronica erano molto più scarse. Inizialmente, la cura privilegiata era la chemioterapia tradizionale a basse dosi, ma il suo utilizzo si è progressivamente ridotto con l'introduzione dell'interferone (rimasto per anni la terapia di prima scelta a partire dagli anni Ottanta) e, più tardi, dell'imatinib. Oggi, la chemioterapia è utilizzata quando gli inibitori di BCR-ABL non funzionano o come parte della procedura che precede il trapianto di cellule staminali. La somministrazione in compresse, nella fase iniziale, può causare debolezza, comparsa di bolle e macchie sulla pelle (rush cutaneo) e una maggiore vulnerabilità alle infezioni. Tuttavia, se la malattia avanza è necessaria la sua somministrazione per via endovenosa che ha degli effetti secondari più importanti, quali nausea, vomito, astenia, caduta dei capelli, infertilità. Essi, comunque, cessano con l'interruzione della terapia
• terapia biologica, è un tipo di terapia che prevede l'utilizzo delle cellule prodotte dall'organismo stesso per lottare contro la malattia. Queste sostanze vengono potenziate in modo da risultare più efficaci nella distruzione delle cellule tumorali
• fattori di crescita, sostanze che stimolano la produzione dei vari tipi cellulari del sangue da parte del midollo
• anticorpi monoclonali, molecole in grado di riconoscere specifiche proteine presenti sulle cellule tumorali, ma non su quelle normali
• interleuchine e interferone, sostanze prodotte dall'organismo nei processi infiammatori
• radioterapia, in genere, la radioterapia non è utilizzata per la cura della leucemia mieloide cronica. Tuttavia, in alcuni casi è utile per ridurre il dolore alle ossa o la dimensione di organi, come la milza, ingrossati a causa della malattia
• chirurgia, la chirurgia riveste un ruolo simile a quello della radioterapia perché viene usata in casi estremi per rimuovere la milza quando non sia possibile ridurne le dimensioni con la terapia farmacologica o con la radioterapia
• trapianto di cellule staminali e di midollo osseo, il trapianto di midollo osseo ha lo scopo di sostituire il midollo osseo malato con quello sano. Dopo la somministrazione di dosi molto elevate di chemioterapici e l'eventuale radioterapia, entrambe effettuate allo scopo di eliminare le cellule tumorali e distruggere il midollo osseo, è possibile procedere al trapianto di cellule staminali emopoietiche, vale a dire capaci di generare le cellule del sangue. La scelta di eseguire il trapianto dipende dal malato (è adatto alle persone giovani), dalle caratteristiche della malattia, dalla presenza di fattori che possono influenzare l'andamento della malattia (fattori prognostici) e dalla disponibilità di un potenziale donatore. Le cellule staminali possono essere prelevate dal sangue o dal midollo osseo dello stesso malato (trapianto autologo) o di un donatore (trapianto allogenico). Il trapianto autologo è raro in questo tipo di leucemia a causa del rischio di trapiantare anche cellule malate assieme a quelle sane e si ricorre, quindi, più spesso al trapianto allogenico. Le cellule staminali trapiantate vanno a sostituire quelle del midollo osseo originale, danneggiate dalla chemioterapia, e cominciano a formare nuove cellule del sangue normali. Il trapianto può mettere a dura prova il corpo e può causare effetti indesiderati significativi e complicazioni importanti. In genere, il risultato migliore si ottiene se il donatore ha lo stesso tipo di tessuto del ricevente e il candidato migliore per la donazione, normalmente, è un fratello o una sorella. Il trapianto di cellule staminali può essere effettuato da solo o in associazione con quello di midollo osseo

Complicazioni

In alcuni dei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica, una delle possibili complicazioni che potrebbe verificarsi è l'indebolimento (immunodeficienza) del sistema di difesa dell'organismo (sistema immunitario) e, di conseguenza, un maggiore rischio di infezioni. Ciò può accadere sia per la mancanza di globuli bianchi sani, sia a causa dei farmaci utilizzati per la cura. Per questo è necessario seguire con attenzione le indicazioni terapeutiche, assumere regolarmente dosi di antibiotico per prevenire infezioni batteriche, mantenere una buona igiene dentale e personale, evitare il contatto con persone malate, anche se colpite da malattie infettive già contratte in precedenza, come il morbillo o la varicella. Inoltre, è importante riferire al proprio medico eventuali disturbi che dovessero verificarsi quali, ad esempio, febbre alta, mal di testa, dolorabilità muscolare, diarrea e stanchezza, se sono persistenti.

Sebbene sia fondamentale continuare a uscire regolarmente, sia per fare esercizio fisico, sia per il proprio benessere psicologico, è sostanziale evitare luoghi affollati e mezzi pubblici nelle ore di punta. Inoltre, è bene assicurarsi che tutte le vaccinazioni siano state eseguite e aggiornate.

Aspetti psicologici della leucemia mieloide cronica

Venire a conoscenza di essere malati di leucemia mieloide cronica può essere molto doloroso e difficile, tanto più se la malattia è in uno stadio che ancora non provoca disturbi. Dover aspettare anni per conoscerne l'evoluzione e gli effetti può causare paura, stress, ansia e depressione. Parlare con un consulente o uno psicologo può aiutare a combattere questi sentimenti e a fronteggiare meglio la situazione aumentando così la probabilità di guarigione. Tuttavia, i consistenti progressi realizzati nella cura di questa malattia, compatibili con uno stile di vita normale, hanno consentito di lenire l'impatto psicologico negativo legato alla diagnosi della leucemia mieloide cronica.

Vivere con

Affrontare la diagnosi

Può essere molto difficile scoprire di essere malati di leucemia mieloide cronica, sia dal punto di vista pratico che emotivo. Tuttavia, la malattia generalmente ha una progressione molto lenta e può essere curata e mantenuta efficacemente sotto controllo molto a lungo con terapie a base di farmaci biologici.

Come cambia l'aspetto fisico

Alcuni farmaci utilizzati per la terapia della leucemia mieloide cronica possono causare cambiamenti fisici difficili da affrontare e che possono in qualche modo anche influenzare la percezione di sé e il rapporto con gli altri. Tuttavia, gli effetti indesiderati più comuni, come l'eventuale stanchezza, l'irritazione cutanea, o il dolore alla bocca sono curabili con l'aiuto di terapie complementari.

Affrontare la leucemia mieloide cronica nella pratica

Oltre ad affrontare l'aspetto emotivo legato alla consapevolezza di essere malati, devono essere gestiti anche gli aspetti pratici della vita, dalle questioni economiche a quelle familiari, fino a quelle strettamente personali, a partire dalla comunicazione della diagnosi ricevuta. Non è necessario affrontare e risolvere tutto da soli e tutto in una volta, un colloquio con il medico o l'infermiere specializzato può essere d'aiuto.

Bibliografia

Cancer Research UK. Living with Chronic Myeloid Leukaemia (CML)   

NHS. Chronic Myeloid Leukaemia (Inglese)

Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020; 34:966–984

Link di approfondimento

Associazione Italiana Malati di Cancro, parenti e amici (AIMaC). Leucemia mieloide cronica  

Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC). Leucemia mieloide cronica