Sintomi

Tra le manifestazioni più comuni della malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) vi sono gli emangioblastomi, ovvero tumori benigni rari e altamente vascolarizzati che colpiscono più comunemente il cervelletto, il midollo spinale o la retina. Gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale (SNC) si localizzano più spesso nel cervelletto ma possono colpire anche il tronco encefalico e il midollo spinale e sono presenti in circa il 40% delle persone colpite da VHL. Sono tumori benigni ma possono determinare sintomi a causa della compressione del tessuto nervoso adiacente. Ad esempio, gli emangioblastomi del cervelletto possono causare aumento della pressione intracranica con cefalea, vomito e atassia (mancanza di coordinazione muscolare che rende difficoltoso eseguire i movimenti volontari) del tronco e degli arti. Gli emangioblastomi della retina si presentano multipli e bilaterali in circa il 50% dei casi e, di solito, non danno disturbi ma possono causare distacco della retina, edema della macula, glaucoma e perdita della vista.

Le persone con VHL hanno un rischio maggiore di sviluppare altri tipi di malattie, quali il carcinoma renale a cellule chiare, il feocromocitoma (un tumore della ghiandola surrenale) e un tipo di tumore pancreatico noto come tumore neuroendocrino pancreatico. I feocromocitomi sono neoplasie appartenenti al gruppo dei tumori neuroendocrini, possono essere asintomatici ma anche causare ipertensione.
Altre caratteristiche della malattia di VHL includono la presenza di cisti (sacche solitamente piene di liquido) a livello dei reni o del pancreas; cistadenomi epididimali, tumori che si sviluppano in prossimità dei testicoli; tumori del sacco endolinfatico, ovvero tumori dell'orecchio che possono causare perdita dell'udito. Rari i paragangliomi (tumori dei gangli nervosi parasimpatici) della testa e del collo.

Cause

La causa della malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) è l’alterazione di un gene specifico, il gene VHL, estremamente importante per mantenere normali le funzioni di crescita e proliferazione cellulare. Il gene VHL produce una proteina, anch’essa detta VHL, che svolge un ruolo importante nel meccanismo di soppressione della formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi). L’alterazione di questa proteina, con conseguente perdita della sua funzionalità, porta all’attivazione di diversi fattori di crescita (VEGF, PDGF, TGF, etc.) che promuovono l’angiogenesi tumorale.

Quasi tutti coloro che soffrono di VHL hanno una mutazione genetica del VHL identificabile ed esiste un 50% di rischio che il genitore portatore della malattia la trasmetta a ogni figlio/a. Solo coloro che hanno ereditato il gene difettoso saranno in grado di trasmettere a loro volta la malattia. In circa il 20% dei casi, tuttavia, le mutazioni del gene VHL possono comparire senza che vi sia trasmissione genetica.

Le persone con la malattia di VHL, che vogliono programmare una gravidanza senza  trasmettere la mutazione alla prole, possono ricorrere alla diagnosi genetica pre-impianto (DGP), una procedura medica effettuabile in associazione alla fecondazione in vitro (FIV). Questa procedura consente a persone portatrici di una specifica malattia a trasmissione genetica di non trasmetterla ai figli. La procedura prevede la fecondazione in laboratorio degli ovuli prelevati dalla donna e lo sviluppo in vitro dell’embrione. Prima del trasferimento in utero, si prelevano alcune cellule dell’embrione per testare la presenza della mutazione del gene VHL in modo da procedere all’impianto degli embrioni che non contengono il gene VHL mutato.

La diagnosi pre-impianto viene utilizzata anche per altre malattie a trasmissione ereditaria. Si tratta però di una procedura complessa, per tutta una serie di implicazioni che devono essere valutate in dettaglio. In Italia le persone hanno il diritto di essere “informate, su loro richiesta, sullo stato di salute degli embrioni prodotti e da trasferire nell'utero”, ai sensi dell’art. 14 comma 5 della Legge 40/2004. Chiedere una consulenza a un genetista può aiutare le coppie a orientarsi tra le opzioni al momento disponibili in Italia.

Diagnosi

L’accertamento della malattia (diagnosi) è possibile tramite test genetici per verificare la mutazione del gene VHL.

Si può sospettare la presenza della malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) quando una persona presenta:

• emangioblastomi multipli al cervelletto, al midollo spinale o alla retina
• emangioblastoma e carcinoma renale a cellule chiare, cisti pancreatiche, feocromocitoma, tumore del sacco endolinfatico o cisti epididimale

Nelle persone giovani si può sospettare la VHL in presenza di carcinoma renale a cellule chiare bilaterale, ovvero presente in entrambi i reni.
Se una persona ha casi di VHL in famiglia, per ipotizzare la VHL è sufficiente la presenza di un solo tumore associato a questa malattia, ad esempio l’emangioblastoma, le cisti renali o pancreatiche o il feocromocitoma (o carcinoma renale).

Si stima che la VHL interessi circa 1 persona su 36.000, senza differenze di genere. L'età media alla diagnosi è 26 anni. Solo il 20% dei malati non ha o ha avuto altri casi in famiglia e in questi casi si parla di mutazione de novo, ovvero una nuova mutazione nel gene VHL.

Terapia

Il trattamento della malattia di Von Hippel-Lindau (VHL) richiede un approccio multidisciplinare e coordinato. La chirurgia è la terapia di punta nel trattamento di questi tumori. Per le persone affette da VHL sono fortemente consigliati controlli regolari durante tutto l’arco della vita (esami oftalmici, di laboratorio, risonanza magnetica cerebrale, ecografie addominali). È opportuno che anche i familiari a rischio si sottopongano a controlli specifici sin dall'infanzia, tranne i casi in cui la VHL non sia stata esclusa dai test molecolari.

Complicazioni

Per quello che riguarda i rischi di cancro associati alla sindrome di Von Hippel Lindau, il rischio di carcinoma renale nelle famiglie con VHL è stimato in circa il 40%.

Generalmente, la terapia del carcinoma renale è la stessa nelle persone con o senza VHL. Ci sono però alcune considerazioni - supportate da studi scientifici – che riguardano l’intervento chirurgico nei malati di VHL: in caso di carcinoma renale la chirurgia viene considerata quando il tumore raggiunge i 3 cm.

Preservare la funzionalità renale con l'intento di prevenire o ritardare la dialisi è una parte importante dell'attuale approccio chirurgico alla VHL, e i chirurghi generalmente cercano di rimuovere i tumori renali lasciando la maggior porzione possibile di rene sano (si parla in questi casi di chirurgia renale conservativa o di nefrectomia parziale). Similarmente, si ricorre alla chirurgia anche per il trattamento dei tumori che si sviluppano in altre sedi, a seconda delle dimensioni raggiunte dalla formazione o dalla comparsa di disturbi specifici. 

Vivere con

È importante valutare con il medico i controlli da eseguire:

• controllo agli occhi, per escludere la formazione di tumori della retina, ogni anno a cominciare dai 2 anni di età
• esame medico generale, con cadenza annuale
• analisi del sangue e/o controllo delle urine nelle 24 ore, per il controllo delle catecolamine, ogni anno a cominciare dai 5 anni di età
• ecografia addominale, per il controllo di reni, pancreas e ghiandole surrenali, ogni anno a partire dall'adolescenza; tale screening sarà modificato nell’età adulta, passando alla tomografia computerizzata (TAC) o alla risonanza magnetica
• risonanza magnetica del cervello e della colonna, ogni 2 anni a partire dall’adolescenza
• controllo periodico dell’udito

Sulla base del tasso di crescita dei tumori o della presenza di determinati disturbi, il medico potrà consigliare gli intervalli più adeguati tra un controllo e l’altro.

Bibliografia

American Society of Clinical Oncology (ASCO). Von Hippel-Lindau Syndrome (Inglese)

Orphanet. Malattia di Von Hippel-Lindau  VHL 

Link approfondimento

MedlinePlus. Von Hippel-Lindau syndrome (Inglese)

News Medical Life Sciences. Von Hippel-Lindau Syndrome Screening and Diagnosis (Inglese)

News Medical Life Sciences. Treatment Strategies for Von-Hippel-Lindau Syndrome (Inglese)