Sintomi

La sindrome di Rothmund-Thomson (SRT) si manifesta nella prima infanzia. A 3-6 mesi di età comincia a svilupparsi un arrossamento sulle guance, simile a una scottatura da sole che, successivamente, si diffonde in altre parti del corpo, soprattutto gambe, braccia e glutei, mentre il tronco viene risparmiato. Col progredire della malattia si sviluppa l'atrofia della pelle con aree a forma di reticolo caratterizzate da eccesso e carenza di pigmentazione, vesciche e dilatazione dei capillari (teleangectasie) che diventano croniche (permanenti); tale quadro viene complessivamente definito poichilodermia.

Altre manifestazioni includono alterazioni delle unghie e ispessimento della pelle del palmo delle mani e dei piedi. Nel 50% circa dei bambini con SRT compare, mediamente tra i 2 e i 7 anni di età, la cataratta (opacizzazione del cristallino) giovanile bilaterale, ossia a entrambi gli occhi. Essa determina una grave compromissione della vista che può, tuttavia, essere recuperata con un immediato intervento chirurgico. Una larga percentuale di persone con SRT presenta, inoltre, un ritardo nella crescita e bassa statura associata a malformazioni delle ossa (fronte prominente, naso a sella, malformazione degli arti e delle mani) e dei denti e osteopenia, cioè ridotta massa ossea. In alcune persone sono stati descritti anche disturbi (sintomi) gastrointestinali (malassorbimento, vomito, diarrea cronica) e respiratori, alterazioni del sangue più o meno gravi (come l’alterata produzione delle cellule del sangue da parte del midollo) e riduzione della funzionalità degli organi sessuali (ipogonadismo).

Inoltre, le persone con SRT hanno un aumentato rischio di sviluppare, in particolare nell'infanzia, tumori, alle ossa (osteosarcoma) e in epoca successiva alla pelle (carcinoma cutaneo a cellule squamose). L'età di comparsa, così come il tipo e la gravità dei sintomi, possono variare da caso a caso.

Complessivamente i segni caratteristici della malattia includono:

• poichilodermia
• ritardo della crescita
• bassa statura
• capelli, ciglia e sopracciglia radi o assenti
• cataratta giovanile bilaterale
• difetti scheletrici e dentali
• invecchiamento precoce
• aumentato rischio di sviluppare tumori

In base alla causa e alla varietà dei sintomi presenti, in aggiunta alla poichilodermia, sono state descritte due forme di SRT:

• tipo 1 (SRT1), la cui causa genetica non è nota e che si manifesta principalmente con poichilodermia e cataratta giovanile bilaterale
• tipo 2 (SRT2), causata nella maggioranza dei casi da mutazioni nel gene RECQL4; questa forma si manifesta con poichilodermia, malformazioni ossee e ritardo della crescita e presenta un aumentato rischio di sviluppare tumori

L'aspettativa di vita delle persone con SRT in assenza di tumore è paragonabile a quella delle persone sane; in quelli con tumore dipende dalla qualità e dalla frequenza dello screening preventivo e della presa in carico; per gli osteosarcomi il tasso di sopravvivenza è identico a quella delle persone che non hanno SRT (60-70% a cinque anni).

Cause

La sindrome di Rothmund-Thomson di tipo 2 (SRT2) è una malattia genetica causata da mutazioni (trovate nel 60-65% dei pazienti) nel gene RECQL4 che contiene le istruzioni per la produzione di un enzima, l'elicasi RecQ, importante per la duplicazione e il riparo del DNA. La SRT2 si manifesta in entrambi i sessi.

Si tratta di una malattia recessiva, cioè la sindrome si manifesta quando si ereditano i due geni mutati dai genitori, uno dal padre e uno dalla madre. Gli individui con un solo gene mutato (mutazione eterozigote) non manifestano alcun sintomo (sebbene siano stati poco studiati) e rappresentano i cosiddetti "portatori sani". Due portatori sani possono trasmettere la malattia ai loro figli con una probabilità del 25% a ogni gravidanza. Una persona con SRT2 ha una probabilità del 100% di trasmettere la malattia ai propri figli se anche il partner è affetto da SRT e del 50% (1 su 2) a ogni gravidanza se il partner è un portatore sano. Nel caso in cui il partner sia invece un individuo sano senza mutazioni i figli saranno tutti portatori sani e non svilupperanno la malattia.

La causa della SRT di tipo 1 (SRT1) rimane sconosciuta, sebbene studi molto recenti suggeriscano il coinvolgimento di mutazioni a carico di un altro enzima (ANAPC1) anch’esso importante, come RecQL4, per la duplicazione del DNA.

La SRT è stata diagnosticata in individui di diversa nazionalità e non sembrano esserci etnie particolarmente a rischio di svilupparla, così come non ci sono differenze di genere.

Diagnosi

L'accertamento diagnostico della sindrome di Rothmund-Thomson (SRT) si basa sull'osservazione dei disturbi (sintomi), principalmente sulla presenza, diffusione ed età di comparsa delle alterazioni della pelle (poichilodermia). L'analisi molecolare delle mutazioni nel gene RECQL4 serve a confermare la diagnosi del tipo SRT2, sebbene un terzo delle persone con SRT non presenti mutazioni e risulti, quindi, negativo al test molecolare.

La presenza di SRT deve essere presa in considerazione in tutte le persone con osteosarcoma (tumore delle ossa), soprattutto quando sono presenti anche alterazioni della pelle.

Un accertamento diagnostico accurato è necessario per escludere altre cause di poichilodermia infantile e altre rare malattie genetiche della pelle, come le genodermatosi, caratterizzate da dilatazioni superficiali importanti dei vasi sanguigni dette teleangectasie. Tra queste, la sindrome di Bloom e la sindrome di Werner (che presentano mutazioni in geni appartenenti alla stessa famiglia di RECQL4), lo xeroderma pigmentoso, la sindrome di Kindler, la poichilodermia con neutropenia, la discheratosi congenita, l'anemia di Fanconi e, soprattutto, la sindrome di Baller-Gerold e la sindrome di Rapadilino che condividono con la SRT le mutazioni nel gene RECQL4 ma causano sintomi diversi.

Terapia

Non esiste una terapia unica per la sindrome di Rothmund-Thomson; i trattamenti sono volti a ridurre i disturbi (sintomi) specifici presenti nei singoli individui. Gli interventi più comuni includono il trattamento laser per ridurre la teleangectasia, ossia la dilatazione dei vasi sanguigni superficiali, la chirurgia per la cataratta e le convenzionali terapie per i tumori. L'assunzione di integratori alimentari contenenti calcio e vitamina D è utile in presenza di fratture frequenti o osteopenia, ossia riduzione della massa ossea.

È possibile, inoltre, ridurre il rischio di complicazioni mediante visite oculistiche, radiografie in caso di dolore osseo, zoppicamento o fratture (segni possibili di osteosarcoma), uso di creme solari ad alto fattore di protezione e occhiali da sole per evitare il peggioramento dell'eritema e per ridurre il rischio di sviluppare tumori alla pelle.

Un gruppo coordinato di specialisti (pediatri, chirurghi, dermatologi, genetisti, oculisti, ortopedici, dentisti e altri operatori sanitari) dovrebbe prendere in carico i bambini con SRT e pianificare e seguire di volta in volta gli interventi terapeutici e i controlli preventivi.

Prevenzione

Non è possibile prevenire la sindrome di Rothmund-Thomson (SRT). Tuttavia, essendo una malattia genetica ed essendo note le modalità di trasmissione alla generazione successiva dovrebbe essere fornita a tutte le persone con SRT e alle loro famiglie una consulenza genetica allo scopo di informarli sulle possibili decisioni mediche e aiutarli nelle scelte personali e nella programmazione di eventuali gravidanze.

Se si conosce il tipo di mutazione nel gene RECQL4 è possibile effettuare un test per la ricerca dei portatori sani all'interno della famiglia e per l'accertamento della mutazione prima della nascita o prima dell’impianto dell'embrione in gravidanze ad alto rischio.

Inoltre le persone con SRT2 accertata, che hanno un aumentato rischio di sviluppare alcuni tumori, dovrebbero effettuare controlli ravvicinati ed essere inserite in programmi di prevenzione e sorveglianza del cancro.

Complicazioni

Le persone con sindrome di Rothmund-Thomson di tipo 2 hanno un aumentato rischio di sviluppare tumori, in particolare delle ossa (osteosarcoma) nell’infanzia e della pelle (carcinoma cutaneo a cellule squamose) in epoca successiva. Inoltre, possono presentare una maggiore sensibilità agli effetti indesiderati della chemioterapia.

Bibliografia

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Link approfondimento

National Institutes of Health (NIH). Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). Rothmund-Thomson syndrome (Inglese)

Rothmund-Thomson Syndrome Foundation