Sintomi

Il disturbo (sintomo) con cui il linfoma di Hodgkin si manifesta più comunemente è un ingrossamento dei linfonodi del collo (regione cervicale) o ascellare. Generalmente, il gonfiore non è doloroso ma il dolore può comparire se si beve dell’alcol. Altri sintomi si evidenziano quando la malattia si diffonde a sedi linfonodali contigue. Il prurito persistente può essere un sintomo precoce.

L’ingrossamento di uno o più linfonodi, però, non significa necessariamente che sia presente un linfoma ma, molto più probabilmente, che il sistema di difesa dell’organismo (sistema immunitario) sta combattendo un’infezione.

Nel linfoma di Hodgkin il gonfiore è causato da un numero eccessivo di linfociti B (un particolare tipo di linfociti) che si moltiplicano in modo anomalo e si accumulano in un linfonodo per poi invaderne altri. Peculiare è la presenza di cellule cosiddette Reed-Sternberg, linfociti che si distinguono per avere due nuclei e perché hanno perso gli antigeni di superficie normalmente presenti e caratteristici dei linfociti B. Poiché questi linfociti hanno perso la capacità di combattere le infezioni, la persona colpita diventa più vulnerabile e si ammala con maggiore facilità.

Il linfoma di Hodgkin può svilupparsi in ogni parte del corpo ma le zone dove più frequentemente compare sono, nell’ordine, i linfonodi del collo, poi quelli ascellari, i mediastinici, gli inguinali e gli addominali.

Altri disturbi (sintomi) possono includere sudorazioni notturne, inspiegabile perdita di appetito e, quindi di peso, febbre, prurito diffuso, tosse persistente, affaticamento, difficoltà di respirazione.

In generale, i disturbi (sintomi) che accompagnano il linfoma di Hodgkin dipendono anche dalla sede in cui si manifesta la malattia. Se, ad esempio, colpisce i linfonodi presenti nell'addome, oltre ai disturbi più generali si potrebbero avere anche dolore addominale e/o senso innaturale di sazietà. Spesso è presente splenomegalia, cioè ingrossamento della milza.

Qualora si osservino linfonodi gonfi per un periodo di tempo prolungato senza che siano presenti segni di infezione, è opportuno consultare il medico di famiglia. Pur essendo improbabile che i disturbi possano essere causati dal linfoma di Hodgkin, è necessario scoprirne la causa perché potrebbero essere determinati da altre malattie che devono, comunque, essere accertate e curate. Se è presente una massa tumorale che comprime alcuni organi, possono verificarsi altri sintomi, come ittero da ostruzione del dotto biliare, edema degli arti inferiori, dispnea, ascessi polmonari.

Cause

Sebbene sia certo che il linfoma di Hodgkin è causato da un cambiamento (mutazione) del DNA dei linfociti B (un tipo di globuli bianchi), la causa scatenante e il motivo esatto per cui la mutazione avvenga non sono noti; si può dire che esiste una predisposizione genetica associata a fattori ambientali.

Il DNA fornisce alle cellule un insieme di istruzioni di base riguardo la loro crescita e la loro riproduzione. La mutazione nel DNA modifica tali indicazioni e, di conseguenza, le cellule continuano a crescere e a riprodursi in modo incontrollato in uno o più linfonodi di una zona del corpo come, ad esempio, collo o inguine. Successivamente, potrebbero spostarsi e diffondersi nel midollo osseo, nella milza, nel fegato, nei polmoni e nella pelle. Da studi recenti si è visto, in particolare, che nelle cellule tumorali c’è una importante diminuzione della funzione dei geni coinvolti nella regolazione della stabilità genomica e di produzione di citochine.

Fattori di rischio

Sono stati identificati alcuni fattori che possono aumentare il rischio di contrarre il linfoma di Hodgkin. Essi includono: le condizioni che possono indebolire il sistema immunitario (come l’HIV, o la terapia con farmaci immunosoppressori dopo un trapianto), le situazioni in cui il sistema immunitario non è pienamente efficiente, un precedente contagio con il virus di Epstein-Barr (responsabile della mononucleosi infettiva), con il Mycobacterium tubercolosis, con il virus dell’ Herpes 6, in persone con immunodeficienza congenita: atassia-teleangectasica, sindrome di Klinefelter, sindrome di Chédiak-Higashi e con alcune malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide, il morbo celiaco, il lupus eritematoso sistemico. Oppure essere già stati colpiti da linfoma non-Hodgkin o essere obesi (fattore di rischio maggiore per le donne).

Il linfoma di Hodgkin può verificarsi a qualsiasi età, anche se i casi sono maggiormente diagnosticati in giovani adulti (intorno ai 20 anni), o negli anziani (70 anni e più). Il rischio di ammalarsi aumenta anche in presenza di familiari di primo grado già colpiti dalla malattia. Inoltre, gli uomini hanno un rischio lievemente maggiore rispetto alle donne.

Diagnosi

In caso di sospetto di linfoma di Hodgkin, cioè in presenza di linfoadenopatie non dolenti, è indispensabile rivolgersi al medico. Se, dopo una visita accurata, si dovessero rilevare i segni caratterizzanti della malattia, verranno prescritti degli esami di approfondimento, per effettuare una diagnosi e, soprattutto, per stabilirne lo stadio ed individuare i fattori prognostici.

Biopsia del linfonodo

L'accertamento (diagnosi) della malattia richiede l’esecuzione della biopsia, esame che consiste nel prelevare un frammento di linfonodo, o il linfonodo intero, per poi esaminarlo al microscopio. Generalmente, la biopsia è effettuata in anestesia locale, pertanto non richiede il ricovero. Tuttavia, se i linfonodi da analizzare dovessero essere profondi, potrebbe essere eseguita in anestesia generale. La biopsia, qualora la malattia fosse presente, rivela la presenza di cellule di Reed-Sternberg (grosse cellule binucleate) in un infiltrato cellulare eterogeneo, costituito da istiociti (cellule presenti nel tessuto connettivo che esplicano una funzione fagocitaria nei confronti di diversi antigeni), linfociti, monociti, plasmacellule ed eosinofili. Inoltre, per valutare l’estensione della malattia, potrebbe essere necessario eseguire altri tipi di esami.

Biopsia del midollo osseo

Il medico potrebbe chiedere al malato di sottoporsi al prelievo di un campione di midollo osseo per verificare la presenza, o meno, di cellule cancerose al suo interno. L’esame è effettuato in anestesia locale, quindi senza ricovero, inserendo un ago in un osso piatto (di norma del bacino) e prelevando un campione di sangue midollare e un frammento di midollo osseo da analizzare, successivamente, al microscopio.

Rachicentesi diagnostica

Serve a prelevare un campione di liquido cefalorachidiano, attraverso una puntura lombare, per verificare la presenza di un eventuale processo infiammatorio e/o infettivo a carico del cervello.

Esami del sangue

Sono eseguiti fin dall'accertamento della malattia, ad esempio, riveste particolare importanza il valore della VES alla diagnosi e, successivamente, per tutta la durata delle cure per valutare lo stato generale di salute, i valori dei globuli bianchi e rossi, delle piastrine e il funzionamento di organi come fegato e reni.

Diagnostica per immagini

Per verificare se il tumore è diffuso anche al torace e ai polmoni si esegue una radiografia. Altri esami come la tomografia assiale computerizzata (TAC), la tomografia a emissione di positroni (PET) che si basa sulla conoscenza che i tumori consumino più glucosio rispetto alle cellule sane, perciò durante questa indagine si somministra per via endovenosa un composto contenente zucchero radioattivo che si diffonde immediatamente in tutto il corpo. Dopo circa 2 ore si possono visualizzare le parti che assorbono più glucosio. La risonanza magnetica (RM) e le scintigrafie possono essere prescritte dal medico per valutare il grado di diffusione della malattia in tutto il corpo.

Stadiazione

Una volta accertata (diagnosticata) la malattia è possibile verificare la sua diffusione nell'organismo mediante la cosiddetta stadiazione (Video). Si tratta di un sistema di classificazione fondamentale e necessario da un punto di vista diagnostico e prognostico per iniziare le cure più indicate. Al momento il linfoma di Hodgkin è classificato con il sistema di Ann-Arbor o con una sua versione aggiornata, la classificazione di Cotswold.

Entrambi distinguono quattro stadi di malattia (I, II, III, IV):

• I: apparente coinvolgimento di un’unica ghiandola linfodonale, o di un singolo organo extralinfonodale
• II: coinvolgimento di due o più stazioni linfoghiandolari vicine l’una all’altra (ad es: tutte nel collo e nel torace, oppure tutte nell’addome)
• III: coinvolgimento di multiple stazioni linfoghiandolari sia a livello sovradiaframmatico (collo/torace) che sottodiaframmatico (addominale o inguinale)
• IV: coinvolgimento esteso di multiple stazioni linfonodali e di altri organi extra-linfonodali, come i polmoni, il fegato o le ossa

Inoltre, per indicare lo stadio con maggiore precisione, ai numeri sono associate anche le lettere A (nessun sintomo), B (presenza di sintomi specifici), E (malattia che coinvolge altri organi adiacenti alla struttura linfonodale coinvolta), S (malattia che coinvolge la milza) e X (massa tumorale importante con un diametro massimo >10cm o che interessa più di 1/3 del diametro toracico).

Come già detto precedentemente, esistono diversi tipi di linfoma di Hodgkin ma secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) si considera un linfoma di Hodgkin classico ed uno nodulare a predominanza linfocitaria.

Nel linfoma di Hodgkin classico, che rappresenta l'85% dei linfomi, le cellule solitamente presentano un programma differenziativo delle cellule B difettoso e una anomala espressione delle immunoglobuline.

Sono stati identificati 4 sottotipi diversi basati sulle caratteristiche istologiche:

• 1: con sclerosi da linfociti nodulari
• 2: con cellularità mista
• 3: con scarsa quantità di linfociti
• 4: con molti linfociti

Avere queste informazioni è fondamentale per la clinica, anche se spesso è difficile identificare il sottotipo, perché la quantità del materiale bioptico non è sufficiente.

Il primo tipo colpisce soprattutto i giovani da 15 a 34 anni, con una predominanza femminile ed è meno comune negli anziani. Sembra più frequente tra gli strati sociali più ricchi, forse a causa di una esposizione tardiva alle comuni infezioni ed è spesso associato a infezione da virus Epstein-Barr. La maggior parte dei pazienti mostra linfoadenopatie, sono coinvolti soprattutto i linfonodi cervicali, mediastinici, sopraclavicolari e ascellari. È caratterizzato da una scarsità di cellule neoplastiche e da un ricco contesto infiammatorio; i linfonodi presentano degli ammassi nodulari contornati da fasce di collagene, contenenti un numero variabile di cellule tumorali, il tutto è immerso in un ambiente infiammatorio. Queste cellule formano degli aggregati che, a seconda della quantità, orientano la terapia da effettuare.

Il secondo tipo è sempre positivo al virus Epstein-Barr e mostra associazione con altri virus che creano immunodeficienza nell' uomo. È caratterizzato dalle classiche cellule tumorali di Reed-Steinberg immerse in ambiente infiammatorio.

Il terzo tipo è caratterizzato dalla presenza di piccoli linfociti B che formano noduli, spesso con centri germinali regrediti in periferia. Sono rare altre cellule di tipo infiammatorio.

Il quarto tipo è il più raro ed è caratterizzato da un'abbondanza di cellule di Reed-Sternberg e da una quasi assenza di piccoli linfociti B reattivi.

Nonostante la variabilità nell'aspetto istologico dei 4 sottotipi, le cellule tumorali nel linfoma di Hodgkin, mostrano un fenotipo comune e l'immunoistochimica è uno strumento utile per la diagnosi. La proteina CD30 è espressa in tutti i casi, mentre la CD15 nel 75-85% dei casi; queste evidenze hanno permesso lo sviluppo di terapie specifiche per questa neoplasia. Si è visto che anche le componenti del microambiente tumorale hanno un impatto sulla prognosi della malattia, per esempio il numero dei macrofagi tumorali è strettamente associato con la refrattarietà alla terapia, una ricaduta precoce ed una sopravvivenza ridotta nei pazienti adulti.

Terapia

Nella gran parte dei casi di linfoma di Hodgkin è possibile guarire con la chemioterapia, da sola o in combinazione con la radioterapia, una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni dalla fine della terapia, è considerata una guarigione.

Chemioterapia

Dato che alcune chemioterapie disponibili sottopongono il malato a forte stress fisico, la scelta delle cure è strettamente dipendente dall’età e dallo stato generale di salute del malato. In ogni caso, si tratta di terapie che consentono di raggiungere la guarigione o la fase in cui il linfoma non causa disturbi (remissione) per molti anni, soprattutto se la malattia è stata scoperta prima che raggiungesse altri organi al di fuori del sistema linfatico.

La scelta dell'approccio terapeutico, quindi, è piuttosto complessa e si basa sulla stadiazione esatta della malattia. Prima di iniziarla si chiede al paziente di conservare il liquido seminale o gli ovociti, per preservare la fertilità. Successivamente si procede con la terapia. Negli stadi precoci della malattia (IA-IIA, IB e IIB) si somministra una chemioterapia di breve durata composta da doxorubicina, vinblastina, bleomicina e dacarbazina (ABVD), seguita da radioterapia o solo chemioterapia per un tempo più lungo. Questo trattamento guarisce circa l'80% dei malati. Gli stadi IIIA e IIIB sono trattati solo con ABVD e si è osservata la guarigione nel 70-80% dei casi. Gli stadi IVA e IVB sono trattati sempre con ABVD, ma nei casi in cui c'è positività alla PET (positron emission tomography) che permette una caratterizzazione metabolica della malattia, si procede alla somministrazione aumentata di bleomicina, con l'aggiunta di etoposide, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina, procarbazina e prednisolone. Per una prognosi migliore tutti i pazienti debbono avere, alla fine dei cicli chemioterapici, una PET negativa. Nei casi refrattari alla chemioterapia, negli ultimi anni sono stati introdotte terapie biologiche a base di anticorpi monoclonali come il Nivolumab e il Pembrolizumab. I farmaci utilizzati per la chemioterapia sono somministrati in vena o per bocca (via orale). La cura, generalmente, dura alcuni mesi ed è effettuata senza ricovero, a meno che non si presentino effetti indesiderati (effetti collaterali) tali da renderlo necessario.

Tra questi, il più critico è il danno al midollo osseo che può causare affaticamento, fiato corto, maggiore predisposizione alle infezioni, facilità alla formazione di lividi e al sanguinamento. In presenza di tali effetti è probabile che la cura sia temporaneamente sospesa finché il numero di cellule del sangue sane non sia tornato a valori adeguati. Altri effetti indesiderati che potrebbero verificarsi includono nausea, vomito, diarrea, stanchezza, perdita dell’appetito, ulcere alla bocca, perdita dei capelli e infertilità. Alcuni chemioterapici possono influire negativamente sull'attività cardiaca, altri possono aumentare il rischio di sviluppare un secondo tumore in futuro. Molti di questi effetti cessano alla fine della cura.

Nel caso in cui la chemioterapia non dia i risultati aspettati e i pazienti non siano negativi alla PET, è indispensabile ricorrere al trapianto autologo utilizzando le cellule staminali emopoietiche (le cellule dalle quali derivano tutte le cellule del sangue) del paziente. Possono essere prelevate direttamente dal sangue o dal midollo osseo, la reinfusione delle cellule staminali permette di accelerare la ripresa delle cellule del sangue riducendo gli effetti tossici della chemioterapia ad alte dosi. Nei casi con più ricadute è possibile attivare un trapianto da donatore (trapianto allogenico) che è in grado di guarire una buona percentuale di pazienti.

Radioterapia

La radioterapia consiste nell'uso di radiazioni ad alta energia allo scopo di distruggere le cellule tumorali, salvaguardando quelle sane. è utilizzata, principalmente, nello stadio iniziale della malattia, quando non si è ancora diffusa ad altre parti dell’organismo. Solitamente viene effettuata su larghe sezioni del corpo (collo/torace, addome o pelvi), in modo da comprendere nel campo irradiato sia il linfonodo interessato dal processo neoplastico, che i linfonodi circostanti, apparentemente normali, nei quali piccoli aggregati di cellule maligne possono essere migrati attraverso i vasi linfatici. Generalmente, è effettuata con brevi sedute quotidiane per diverse settimane e non prevede ricovero. Questo tipo di cura di per sé non è doloroso né rende radioattivi, quindi si può stare a contatto con gli altri, anche con i bambini senza alcun pericolo ma può comportare alcuni effetti secondari significativi, sebbene temporanei, sia nella parte del corpo trattata, sia di carattere generale come, ad esempio, stanchezza, nausea, vomito, bocca asciutta (riarsa), perdita di appetito, caduta dei capelli. Altri effetti, come l’infertilità o la pelle più scura nell'area trattata, potrebbero essere permanenti.

Farmaci steroidei

La chemioterapia combinata con la somministrazione di farmaci steroidei è utile per le persone che scoprono la malattia quando è già in fase avanzata o per gli individui che non hanno ottenuto benefici dalla terapia iniziale. I farmaci steroidei, a loro volta, possono causare aumento dell’appetito, senso di indigestione, disturbi del sonno e agitazione. Si tratta di effetti che svaniscono con la sospensione della terapia.

Rituximab

Se il linfoma di Hodgkin è a predominanza linfocitaria nodulare, un tipo raro di linfoma, è possibile che la chemioterapia sia integrata con il Rituximab, un farmaco biologico che agisce eliminando i linfociti B, sia malati che non, e permettendo così lo sviluppo di una nuova popolazione di cellule sana. È somministrato per infusione e può causare effetti indesiderati come febbre, mal di testa, dolori muscolari, stanchezza, nausea, diarrea. Man mano che la terapia progredisce questi sintomi tendono ad alleggerirsi.

Alla conclusione della cura, sarà necessario sottoporsi a regolari visite di controllo per verificare e prevenire eventuali ricadute della malattia. In pazienti in ricaduta dopo la terapia o refrattari a quest'ultima, è stata tentata in via sperimentale una cura chiamata "CAR-T Cell Terapy", che consiste nel modificare geneticamente i linfociti T di un paziente in modo che riconoscano specificamente le cellule B neoplastiche, attraverso un antigene di membrana denominato CD30, e ne inducano la morte una volta reintrodotti nel paziente. Si è visto che questo trattamento ha un alto tasso di risposta duratura nel tempo, con un eccellente profilo di sicurezza. Ciò evidenzia la fattibilità di tale terapia in tutte le neoplasie riguardanti le cellule B.

Complicazioni

Una delle complicazioni più comuni del linfoma di Hodgkin è l’immunodeficienza, un indebolimento del sistema di difesa dell’organismo (sistema immunitario) che causa una riduzione della capacità di combattere le infezioni e può peggiorare una volta iniziata la cura. Per questo motivo, alle persone malate di linfoma di Hodgkin sono prescritti anche degli antibiotici da prendere con regolarità ed è raccomandato di seguire con attenzione le prescrizioni mediche, di mantenere una buona igiene dentale e personale, di evitare il contatto con persone malate, anche se si tratta di malattie infettive già contratte in precedenza, come morbillo o varicella.

Inoltre, è importante riferire al medico curante la comparsa di eventuali disturbi (sintomi), quali febbre alta, mal di testa, dolori muscolari, diarrea e stanchezza, qualora persistano nel tempo.

Sebbene sia fondamentale continuare a uscire regolarmente, sia per fare esercizio fisico, sia per il proprio benessere psicologico, è sostanziale evitare luoghi affollati e mezzi pubblici nelle ore di punta. Inoltre, è opportuno assicurarsi che tutte le vaccinazioni siano aggiornate, anche se non sarà possibile effettuarle durante le cure.

Chemio e radioterapia possono causare infertilità, a volte temporanea, il più delle volte permanente. Pertanto, alla persona malata sarà proposto di conservare il proprio sperma o i propri ovuli per proteggerli dalle cure e utilizzarli per una eventuale procreazione futura.

Le persone colpite da linfoma di Hodgkin sono più predisposte ad avere, in seguito, tumori “secondari” come linfoma, leucemia o altri. Chemio e radioterapia aumentano questo rischio. È possibile, inoltre, che tumori come quello al seno o al polmone compaiano anche dopo oltre dieci anni dalla fine della cura per il linfoma di Hodgkin; la leucemia o altri tipi di linfoma possono, invece, manifestarsi prima.

Anche le probabilità di avere problemi cardiovascolari o polmonari è maggiore per le persone che hanno avuto il linfoma di Hodgkin. Per ridurre i rischi, è indispensabile, una volta terminata la cura, seguire un corretto stile di vita, evitando di fumare, mantenendo un peso equilibrato e una dieta bilanciata e facendo esercizio fisico regolare.

Aspetti psicologici del Linfoma di Hodgkin

Scoprire di essere malati di linfoma di Hodgkin può essere molto doloroso e anche più difficile da accettare quando i segni e i disturbi (sintomi) causati dalla malattia non siano ancora completamente evidenti. Dover aspettare per conoscere l’evoluzione della malattia e i suoi effetti può causare stress, ansia e depressione.

Parlare con un consulente o uno psicologo può aiutare a combattere questi sentimenti, e a fronteggiare meglio la situazione aumentando la probabilità di guarigione.

Vivere con

Sapere di essere malati di linfoma di Hodgkin può causare reazioni diverse da persona a persona: rabbia, confusione, stress, ansia, depressione, paura, incertezza sono le emozioni che compaiono per prime. Parlarne con lo specialista e con amici e familiari può essere di grande aiuto.

Alcuni farmaci utilizzati per la cura del LH possono causare cambiamenti fisici difficili da affrontare e che possono influenzare la percezione di sé e il rapporto con gli altri. Tuttavia, molti degli effetti secondari più comuni sono temporanei o, comunque, riducibili con l’aiuto di terapie complementari.

Oltre alla gestione delle emozioni e delle cure è necessario seguire anche gli aspetti pratici della vita, dalle questioni economiche a quelle familiari, fino a quelle strettamente personali. Non è indispensabile affrontare e risolvere tutto da soli e tutto in una volta, un colloquio con il medico o l'infermiere specializzato può essere d’aiuto.

Link di approfondimento

NHS. Hodgkin lymphoma (Inglese)

Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC). Linfoma di Hodgkin

Associazione Italiana Malati di Cancro, parenti e amici (AIMaC). Linfoma di Hodgkin

MedlinePlus. Hodgkin disease (Inglese) 

National Cancer Institute (NCI). Adult Hodgkin lymphoma treatment (Inglese)

Longley J, Johnson PWM. Current treatment paradigms for advanced stage Hodgkin lymphoma. British Journal of Haematology. 2019; 184(1):60-71